熙宁元年（1068年）七月，韩琦复判相州。在相州任上还未满三个月，河北地震，黄河决口，大批灾民流离失所。神宗赐手诏给韩琦，让他迁判重灾区的大名府（今河北大名），并被准许便宜从事。大名之任长达五年，恰逢神宗任用王安石变法，他坚决抵制。

　　熙宁二年（1069年）二月，王安石为参知政事，开始进行变法。九月，颁行“青苗法”。三年二月，韩琦上疏反对青苗法，认为青苗法不论贫富，一律按户等配借青苗钱，上三等户及坊郭大户本是兼并之家，也可贷给青苗钱，这种做法根本不能“抑兼并、济困乏”。神宗看了韩琦的奏疏，一度动摇了变法决心。他对执政大臣说：“琦真忠臣！虽在外，不忘王室。朕始谓可以利民，今乃害民如此！且坊郭安得青苗，而亦强与之乎？”王安石将韩琦的奏疏拿到“制置三司条例司”，逐条批驳，公布于天下。后来韩琦又上疏，申辨愈切。此后，韩琦还对“免役法”、“市易法”等提出了反对意见。针对辽朝利用宋朝与西夏战争和国内危机时要求割让领土，韩琦也表示应该拒绝辽朝的无理要求，献策加强防范，增强对辽朝的军事准备，用武力抗击侵略，洗雪旧耻。“臣今为陛下计，宜遣报使，且言：‘向来兴作，乃修备之常，岂有它意。疆土素定，悉如旧境，不可持此造端，以堕累世之好。’可疑之形，如将官之类，因而罢去。益养民爱力，选贤任能，疏远奸谀，进用忠鲠，使天下悦服，边备日充。若其果自败盟，则可一振威武，恢复故疆，摅累朝之宿愤矣。”

　　熙宁六年（1073年）二月，韩琦还判相州，第三次为官家乡，终于实现了“仕宦至将相，富贵归故乡”的愿望。

　　熙宁八年（1075年）六月，韩琦在相州溘然长逝，享年68岁。神宗御撰墓碑：“两朝顾命定策元勋”。追赠尚书令，谥号“忠献”，配享英宗庙庭。

主要成就

政治
　　嘉祐三年（1058年）六月，宋仁宗拜韩琦为中书门下平章事、集贤殿大学士，自此，韩琦开始了为时十年的宰相生涯。韩琦为相后，首先遇到一个大问题便是立储。当时，仁宗因连失褒、豫、鄂三王，心情沉重，身体一直不好。至和中又因患病，无法御殿，而皇嗣又一直未立，朝廷内外忧之。立储，是封建王朝的重大政治问题，因为它涉及到国家的安危，不少大臣尤其是包拯、范镇、司马光等人反复上奏，恳请仁宗及早立嗣，以固根本，但仁宗一直未允。如此拖延五、六年，立储之事仍未定下。韩琦作为宰相，对立嗣之事十分关心，他趁朝中事态缓和仁宗心平气静之际，建议道：“皇嗣者，天下巡危之所系，自昔祸乱之起，皆由策不早定。陛下春秋高，未有建立，何不择宗室之贤者，以为宗庙社稷计？”但仁宗当时仍期待后宫能再生皇子，故而未置可否。后来，有一天，韩琦手拿《汉书·孔光传》对仁宗说：“汉成帝即位二十五年无嗣，立弟之子定陶王为太子。成帝，中才之主，犹能之，以陛下之圣，何难哉！太祖为太子。太祖为天下虑、福流至今，”“愿陛下以太祖之心为心，则无不可者。”在韩琦的极力劝说下，仁宗终于下定决心，于嘉祐七年（1062年）八月，下诏正式立堂兄濮王赵允让子宗实为皇太子，赐名曙。次年（1063年）三月，仁宗去世，韩琦宣读遗制，赵曙继位，是为宋英宗。英宗的确立，韩琦赞辅应推首功。但韩琦从不在别人面前夸耀此事，不把功劳记在自己身上。