宰相晏殊及两府大臣大多厌战，“将一切从之”，韩琦坚决反对。此年七月，他上《论备御七事奏》，认为当务之急为：“一曰清政本，二曰念边计，三曰擢材贤，四曰备河北，五曰固河东，六曰收民心，七曰营洛邑”。接著又陈述救弊八事，即选将帅，明按察，丰财利，遏侥幸，进能吏，退不才，谨入官，去冗食。面对北宋中期积贫积弱的国势，韩琦提出以整顿吏治，选拔人才为主要内容的改革措施，与是年九月范仲淹在《答手诏条陈十事》中所列出的十项改革方案基本一致，切中时弊。这次由范仲淹主持，韩琦、富弼等人积极参与的政治改革，就是历史上有名的“庆历新政”。

　　八月，范仲淹任参知政事，富弼为枢密副使，积极推行各项新政措施。是年，陕南大旱，饥民纷纷加入张海、郭邈山等领导的农民起义队伍。仁宗命韩琦宣抚陕西。韩琦调集西北善于山地作战的官军，迅速镇压了起义，同时鉴于灾情严重，还采取了一些果断措施：选派官吏分赴各州县，发放官粮赈济饥民；蠲免各种苛杂的赋役；考察官吏，贤能的提升，庸陋的罢免；将军队中老弱不堪征战者淘汰一万余人，以减少用度。

　　庆历四年（1044年）春，韩琦宣抚陕西回到汴京。五月，上陈西北边防攻守四策，以为“今当以和好为权宜，战守为实务。请缮甲厉兵，营修都城，密定讨伐大计”。

　　庆历新政的实施，遭到了一些守旧派官僚的激烈反对。他们诬告新政官僚结成朋党，欺罔专权。尤其是夏竦施展诡计，陷害富弼。范仲淹不自安，遂于同年六月以防秋为名，宣抚陕西、河东。八月，富弼宣抚河北。

　　庆历五年（1045年）正月，执行新政的杜衍、范仲淹、富弼全都被贬职出朝。韩琦为人爽直，对于军政大事，向来是“必尽言”，他虽为枢密副使，主管军事，但事关中书的事，他也要“指陈其实”，有的同僚不高兴，仁宗却了解他，说“韩琦性直”。对于范仲淹、富弼的贬谪，韩琦挺身而出，据理辨析，但没有结果。三月，韩琦也因陈述十三条理由，支持尹洙反对修建水洛城（今甘肃庄浪）而被贬出朝，罢枢密副使，以资政殿学士出知扬州。至此，主持庆历新政的主要人物全被逐出朝廷，短暂的“新政”以失败告终。